Neue Therapieoptionen für Plattenepithelkarzinome bei rezessiv dystropher Epidermolysis bullosa
Oberarzt Dr. Tobias Welponer @ ÖGDV/APA, Fotoservice Reither
med.ium 5+6/2024 | 18.6.2024
„Epidermolysis bullosa (EB) gehört zu jenen seltenen Erkrankungen mit genetischer Ursache, an denen sehr wenige Menschen leiden, dies aber oft mit schwerem Verlauf. Fortschritte in der Forschung ermöglichen nun einen neuen Therapieansatz einer Begleiterscheinung für PatientInnen mit rezessivdystropher Epidermolysis bullosa (RDEB). Diese speziell schwere Form von EB geht mit einem erhöhten Risiko für aggressive Hauttumore (Plattenepithelkarzinome; SCC) einher.
Mit seiner Forschungsarbeit zum Thema „Wie die Energiegewinnung bösartiger Zellen gehemmt werden kann“ gibt Dr. Tobias Welponer, Oberarzt im EB-Haus Austria und Leiter der Ambulanz für genetische Hauterkrankungen der Universitätsklinik für Dermatologie und Allergologie der Salzburger Landeskliniken, neue Perspektiven in der Therapie und Prävention von Hautkrebs bei EB. Vor kurzem wurde Dr. Welponer dafür von der Österreichischen Gesellschaft für Dermatologie und Venerologie (ÖGDV) mit dem LEO Pharma Young Researcher Award ausgezeichnet.
„Tumorzellen beziehen laut aktuellem Wissensstand ihre Energie hauptsächlich auf zwei Wegen: aus der Glykolyse und mittels der sogenannten mitochondrialen Atmung (oxidative Phosphorylierung, OXPHOS). Die flexible Nutzung beider Wege durch Tumorzellen spielt eine zentrale Rolle im Zusammenhang mit aggressivem Tumorverhalten, Metastasierung und Therapieresistenz“, erklärt Dr. Welponer. Früher wurde angenommen, dass Tumorzellen für eine ausreichende Energiegewinnung hauptsächlich auf die Glykolyse angewiesen sind (Warburg-Effekt).
Es hat sich jedoch gezeigt, dass OXPHOS in den meisten Tumorzellentrotz hoher glykolytischer Aktivität aktiv bleibt, sodass sie sich an ein wechselndes Mikromilieu anpassen können. Diese Flexibilität von Tumorzellen, auf metabolischen Stress adäquat zu reagieren, wird auch als metabolische Plastizität bezeichnet. Die Studie untersuchte das metabolische Profil von Tumorzellen als ein mögliches therapeutisches Ziel für aggressive Plattenepithelkarzinome bei RDEB.
Um die Energiezufuhr der Krebszellen zu unterbinden und das Wachstum einzuschränken, untersuchte man die Wirksamkeit von Metformin, einem Antidiabetikum und Inhibitor für den mitochondrialen OXPHOS Komplex I. In Zellkulturexperimenten konnte Metformin sowohl OXPHOS als auch die Glykolyse effektiv unterdrücken und somit sein anti-neoplastisches Potential in Tumorzellen verdeutlichen. Um die Hypothese – Metformin kann das Tumorwachstum hemmen – zu bestätigen, wurde ein präklinisches in vivo Modell favorisiert, welches die OXPHOS- und Glykolyse-Eigenschaften des humanen RDEB-SCC widerspiegelt.
„Die Ergebnisse unserer Studie deuten darauf hin, dass das Antidiabetikum Metformin bei RDEB wirksam sein könnte, um beide Arten der Energiegewinnung in den bösartigen Zellen zu hemmen und so das Tumorwachstum zu beeinflussen. Im präklinischen Modell konnte die Wirkung bereits nachgewiesen werden. Unser Ziel ist es nun, mit computergestützten Analysen und der Erstellung von Einzelzellprofilen maßgeschneiderte Therapien zu entwickeln, die gezielt die unterschiedlichen Stoffwechselsignaturen des jeweiligen Tumors berücksichtigen. Metformin könnte präventiv als Creme auf Wunden aufgetragen werden, die gehäuft etwa an Händen oder Füßen auftreten, um die Gefahr des Entstehens eines Plattenepithelkarzinoms bzw. das Auftreten von Rezidiven zu verringern“, so Welponer.
Bevor eine Verwendung in klinischen Studien und der klinischen Routine umgesetzt wird, muss noch sichergestellt werden, dass die lokale Unterdrückung der Energiegewinnung keine Auswirkungen auf effektive Wundheilung hat. Dies sind die nächsten Schritte im Forschungsprojekt mit der Hoffnung auf eine dringend benötigte Präventionsoption für EB-Betroffene.
Epidermolysis bullosa (EB)
Epidermolysis bullosa (EB) zählt zu den seltenen Erkrankungen. In Österreich leben rund 500, in Europa rund 30.000 Menschen mit der Erkrankung Epidermolysis bullosa (EB). Betroffene werden als „Schmetterlingskinder“ bezeichnet, da ihre Haut so verletzlich wie die Flügel eines Schmetterlings ist. EB bewirkt, dass die Haut bei der kleinsten Berührung Blasen bildet oder sogar reißt. Aufgrund einer Genveränderung werden bestimmte Proteine fehlerhaft oder gar nicht ausgebildet, dadurch fehlt der Zusammenhalt der Hautschichten.
EB-Haus Austria
Für „Schmetterlingskinder“ ist das 2005 von der PatientenInnen- Organisation DEBRA Austria initiierte EB-Haus Austria am Salzburger Universitätsklinikum nicht mehr wegzudenken. Als Expertise-Zentrum für Epidermolysis bullosa stellt die Klinik mit den vier Einheiten Ambulanz, Forschung, Studienzentrum und Akademie nicht nur die medizinische Versorgung von „Schmetterlingskindern“ sicher, sie ist auch richtungsweisend in der patientenorientierten Forschung, in der erfolgreichen Abwicklung klinischer Studien und in der weltweiten Vernetzung von Expertise. Im Jahr 2017 wurde das EB-Haus Austria
vom österreichischen Gesundheitsministerium zum ersten österreichischen Expertise-Zentrum für Genodermatosen mit Schwerpunkt EB designiert und ist Vollmitglied des Europäischen Referenz-Netzwerks für Hautkrankheiten (ERN-Skin).
DEBRA Austria, Hilfe bei Epidermolysis bullosa
DEBRA Austria wurde 1995 als Selbsthilfegruppe von Betroffenen, Angehörigen und ÄrztInnen mit dem Ziel gegründet, Erfahrungsaustausch und Hilfe für Menschen mit EB zu organisieren. Der gemeinnützige Verein hat sich zum Ziel gesetzt, kompetente medizinische Versorgung für die „Schmetterlingskinder“ zu ermöglichen und durch gezielte, erstklassige Forschung die Chance auf Heilung zu erhöhen. Auf Initiative von DEBRA Austria wurde 2005 die weltweit einzige Spezialklinik für „Schmetterlingskinder“ – das EBHaus Austria – am Salzburger Universitätsklinikum eröffnet, DEBRA Austria kommt seither für den laufenden Betrieb auf.