HLA-Typisierung – von der Transplantation zur personalisierten Medizin

med.ium 3+4/2026

Thomas Melchardt ist Geschäftsführender Oberarzt an der Universitätsklinik für Innere Medizin III am Uniklinikum Salzburg und leitet die hämatologische Ambulanz. Matthias Vavrovsky ist Facharzt für Innere Medizin, Hämatologie und Onkologie am Krankenhaus der Barmherzigen Brüder Salzburg und Präsident der Ärztekammer Salzburg. Die beiden Salzburger Onkologen sprechen über ein System, das weit mehr kann, als Transplantationen zu ermöglichen.

Vavrovsky: Prof. Melchardt, wenn im Tumorboard der Satz fällt „Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation gegeben“ – dann beginnt ein Prozess, der für viele Kolleginnen und Kollegen außerhalb der Hämatologie eine Blackbox ist. Im Zentrum steht die HLA-Typisierung. Können Sie für unsere Leserschaft kurz einordnen: Was ist das HLA-System, und warum ist es für die Transplantation so entscheidend?

Melchardt: Das HLA-System – die humanen Leukozytenantigene – ist im Grunde der immunologische Fingerabdruck jedes Menschen. Es handelt sich um Oberflächenmoleküle, codiert auf Chromosom 6, die auf nahezu allen kernhaltigen Zellen exprimiert werden. Ihre Aufgabe ist fundamental: Sie präsentieren Peptidfragmente an der Zelloberfläche und ermöglichen dem Immunsystem, zwischen „selbst“ und „fremd“ zu unterscheiden. Wir unterscheiden Klasse-I-Moleküle – HLA-A, -B und -C, die Peptide an CD8-positive  T-Zellen präsentieren – von Klasse-IIMolekülen wie HLA-DR, -DQ und -DP, die vorwiegend auf antigenpräsentierenden Zellen vorkommen und mit CD4-positiven T-Zellen interagieren. Das Besondere ist der extreme Polymorphismus – es ist die variabelste Region im gesamten menschlichen Genom. Evolutionär ein Vorteil, für die Transplantationsmedizin eine enorme Herausforderung. Denn je mehr sich die HLA-Merkmale zwischen Spender und Empfänger unterscheiden, desto höher ist das Risiko schwerwiegender immunologischer Komplikationen. 

Vavrovsky: Klinisch gesprochen: Bei welchen Patienten wird diese Maschinerie in Gang gesetzt? 

Melchardt: Die häufigsten Indikationen sind die akute myeloische und die akute lymphatische Leukämie in bestimmten Risikosituationen, myelodysplastische Syndrome und die schwere aplastische Anämie, wobei bemerkenswert ist, dass durch den Fortschritt in der medizinischen Onkologie viele vormals klassische Indikationen wie die chronisch myeloische oder lymphatische Leukämie völlig aus dem Bereich der allogenen Stammzelltransplantation verschwunden sind. Für den klinischen Einsatz entscheidend ist, dass wir die Typisierung so früh wie möglich initiieren – idealerweise parallel zur laufenden Therapie. Eine Spendersuche kann Wochen bis Monate dauern, und dieses Zeitfenster darf man sich nicht durch spätes Handeln verschenken. Das ist auch eine Botschaft an die zuweisenden Kolleginnen und Kollegen: Wenn eine allogene Transplantation im Raum steht, sollte die HLA-Typisierung des Patienten und seiner Geschwister nicht auf die lange Bank geschoben werden. 

Vavrovsky: Stichwort Geschwister – wie sieht die Spendersuche konkret aus?

Melchardt: Der erste Blick geht immer in die Familie. Vollgeschwister haben statistisch betrachtet eine 25-prozentige Chance auf einen kompletten Match in allen relevanten HLA-Merkmalen – das ist nach wie vor die günstigste Spendersituation. Aber die Realität ist, dass viele Patienten keine passenden Geschwister haben. Dann weiten wir die Suche auf die weltweiten Spenderregister aus. Über die World Marrow Donor Association sind heute mehr als 40 Millionen freiwillige Spenderinnen und Spender registriert. Das ist ein beeindruckendes Netzwerk, das die Chancen auf einen sogenannten Matched Unrelated Donor – einen passenden Fremdspender – erheblich verbessert hat. 

Vavrovsky: Und wenn sich auch dort kein optimaler Match findet? 

Melchardt: Dann kommt eine der wichtigsten Entwicklungen der letzten Jahre ins Spiel: die haploidente Transplantation. Dabei stimmt der Spender – meist ein Elternteil, Kind oder halbidentisches Geschwister – nur in der Hälfte der HLA-Merkmale überein. Was früher mit hohen Komplikationsraten verbunden war, ist durch moderne Protokolle, insbesondere den Einsatz von Post-Transplant-Cyclophosphamid, heute eine zunehmend gleichwertige Alternative. Das hat die Situation grundlegend verändert: Nahezu jeder Patient hat heute einen potenziellen haploidentischen Spender in der Familie. Die finale Entscheidung, ob z.B. ein haploidenter
Familienspender oder ein nicht vollständig passender Fremdspender gewählt wird, benötigt dann eine individuelle Risiko-/Nutzen-Abwägung durch das behandelnde Zentrum. 

Vavrovsky: Wie präzise muss der Match sein? Was bedeutet es klinisch, wenn ein Allel nicht passt?

Melchardt: Standard ist heute die hochauflösende Typisierung auf Allelebene mittels Next-Generation Sequencing für die Loci HLA-A, -B, -C, -DRB1 und -DQB1 – also zehn Merkmale insgesamt, jeweils zwei pro Locus. Ein 10/10-Match ist das Ziel. Bereits ein einzelner Mismatch – also ein 9/10 – kann das Risiko für eine Graft-versus-Host Disease (GvHD) erhöhen und in bestimmten Konstellationen das Gesamtüberleben verschlechtern. Aber die Welt ist nicht mehr rein binär. Wir wissen heute, dass nicht jeder Mismatch gleich ist. Es gibt sogenannte Permissive-Mismatch-Modelle, die versuchen vorherzusagen, welche Abweichungen klinisch toleriert werden und welche nicht. Dazu kommen weitere immunologische Faktoren wie die Killer-Immunoglobulinlike Receptors auf natürlichen Killerzellen oder Minor Histocompatibility Antigens. Wir bewegen uns von der einfachen Matching-Logik hin zu einer individualisierten immunologischen Risikoeinschätzung. Diese Typisierung von Patient als auch potentiellem Spender erfolgt mittels einer einfachen Blutprobe. 

Vavrovsky: Wenn der Spender gefunden ist – können Sie den weiteren Ablauf kurz skizzieren? 

Melchardt: Wenn ein Spender identifiziert ist, erfolgt noch ein kurzer internistischer Check-up inklusive Ausschluss von häufigen Infektionserkrankungen. Bei der eigentlichen Behandlung erhält der Patient zunächst eine Konditionierungstherapie. Bei jüngeren, fitten Patienten sind das myeloablative Regime, die das Knochenmark vollständig zerstören und Platz für das Transplantat schaffen. Für ältere oder komorbide Patienten stehen dosisreduzierte Protokolle zur Verfügung, die stärker auf den immunologischen Effekt setzen. Am Tag 0 – dem eigentlichen Transplantationstag – werden die Stammzellen intravenös infundiert. Erstaunlich unspektakulär – es sieht aus wie eine Bluttransfusion. Aber in dieser Infusion steckt das Potenzial, ein komplett neues Immunsystem zu etablieren. In den folgenden Wochen überwachen wir mit Chimärismus-Analysen, ob und in welchem Ausmaß die Blutbildung vom Spender übernommen wird. 

Vavrovsky: Und dann kommt die immunologische Gratwanderung – der Graft-versus-Leukemia-Effekt einerseits, die Graft-versus-Host Disease andererseits. 

Melchardt: Absolut, und es ist letztlich der Grund, warum die allogene Transplantation bei bestimmten Leukämien anderen Therapien überlegen ist. Die Spender-T-Zellen erkennen residuale Tumorzellen als fremd und eliminieren sie – das ist der gewünschte Graft-versus- Leukemia-Effekt. Die Kehrseite: Dieselben T-Zellen können auch gesundes Empfängergewebe angreifen. Die akute GvHD manifestiert sich typischerweise in den
ersten 100 Tagen – Haut, Leber, Gastrointestinaltrakt. Die chronische Form tritt später auf und kann nahezu jedes Organsystem betreffen, klinisch oft wie eine Autoimmunerkrankung. Die Balance zwischen therapeutischem Nutzen und Komplikation bleibt eine der großen Herausforderungen. Zu viel Immunsuppression nimmt den therapeutischen Effekt und erhöht das Risiko von Infektionen, zu wenig begünstigt eine schwere GvHD mit schweren Organschäden. 

Vavrovsky: Jetzt könnte man einwenden: Wenn heute fast jeder Patient einen haploidentischen Familienspender hat – brauchen wir dann überhaupt noch große Spenderregister? 

Melchardt: Die Frage ist berechtigt, und ich will sie ehrlich beantworten. Ja, die haploidente Transplantation hat die Situation grundlegend verändert. Aber „einen Spender haben“ und „den besten Spender haben“ sind zwei verschiedene Dinge. Ein vollständig gematchter Fremdspender zeigt in vielen Konstellationen nach wie vor bessere Ergebnisse – weniger GvHD, besseres Gesamtüberleben. Was wir für unsere Patienten brauchen, ist eine gewisse Auswahl. Dazu kommt: Nicht jeder Patient hat eine Familie, auf die er zurückgreifen kann, und bei aggressiven Erkrankungen zählt Geschwindigkeit – ein bereits typisierter Fremdspender kann schneller verfügbar sein. Und schließlich das Thema Diversität: Für Patienten mit nicht-europäischem Hintergrund sind die Chancen auf einen Match nach wie vor schlecht. Das löst auch die haploidente Option nicht. Die Typisierung ist heute vielleicht nicht mehr in jedem Fall überlebensnotwendig – aber sie gibt uns die Möglichkeit, die bestmögliche Therapie anzubieten. Und für eine relevante Zahl von Patienten bleibt sie die einzige Option. 

„Die Transplantationsmedizin selbst wird zunehmend durch Künstliche Intelligenz unterstützt – Algorithmen, die aus komplexen HLA-Daten, KIR-Konstellationen und klinischen Variablen die optimale Spender-Empfänger-Kombination vorhersagen.“

Vavrovsky: Gut, dann möchte ich den Blick noch etwas weiter öffnen – denn das HLA-System wird zunehmend auch jenseits der Transplantation relevant. In der Immunonkologie zum Beispiel: Welche Rolle spielt die HLA-Ausstattung eines Patienten für das Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren? 

Melchardt: Eine ganz wesentliche. Das Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren hängt maßgeblich davon ab, wie gut Tumorzellen Neoantigene über ihre HLA-Moleküle präsentieren. Ein zentraler Resistenzmechanismus ist der Verlust der HLA-Expression – der sogenannte HLA Loss of Heterozygosity. Die Tumorzelle wird damit für das Immunsystem unsichtbar. Umgekehrt zeigen Studien, dass Patienten mit hoher HLA-Heterozygotie – also einer großen Vielfalt an HLA-Allelen – tendenziell besser auf Immuntherapien ansprechen. Das Immunsystem kann dann ein breiteres Spektrum an Tumorantigenen erkennen. Langfristig könnte die HLA-Typisierung also auch in der Prädiktion des Therapieansprechens bei Checkpoint-Inhibitoren eine Rolle spielen. 

Vavrovsky: Stichwort Neoantigene – individualisierte Krebsimpfungen sind eines der großen Zukunftsthemen. Auch da ist HLA zentral? 

Melchardt: Absolut. Neoantigenbasierte Vakzinen – also individualisierte Krebsimpfungen – funktionieren nur, wenn man weiß, welche Neoantigene über die patientenspezifischen HLA-Moleküle präsentiert werden. Ohne genaue Kenntnis des HLA-Typs ist keine sinnvolle Neoantigen-Selektion möglich. Das HLA-Profil wird damit zum integralen Bestandteil der personalisierten Onkologie. Wir stehen hier noch am Anfang, aber die Richtung ist klar. 

Vavrovsky: Ein weiteres Thema, das die Hämatologie bewegt, sind allogene CAR-T-Zellen – also universell einsetzbare Produkte von der Stange. Wie spielt HLA da hinein? 

Melchardt: Die autologe CAR-T-Zelltherapie hat beim Multiplen Myelom, bestimmten B-Zell-Lymphomen und der ALL beeindruckende Ergebnisse erzielt. Das Problem ist die aufwendige individuelle Herstellung. Der nächste logische Schritt sind allogene CAR-T-Zellen – also von Fremdspender-abgeleitete Produkte, die „off the shelf“ verfügbar sind. Die Herausforderung: Das Immunsystem des Empfängers würde diese fremden Zellen abstoßen. Hier wird mittels CRISPR/Cas9 versucht, den HLA-Klasse-I-Komplex gezielt auszuschalten, um immunologisch unsichtbare CAR-T-Zellen zu erzeugen. Das HLA-System wird damit nicht nur diagnostisch relevant, sondern zum therapeutischen Werkzeug. Gene-Editing und HLA – das wird eines der spannenden Felder der nächsten Jahre. 

Vavrovsky: Ich möchte noch einen Aspekt ansprechen, der über die Onkologie hinausgeht und auch für die niedergelassenen Kolleginnen und Kollegen direkt praxisrelevant ist: diePharmakogenetik. Bestimmte HLA-Allele sind mit schweren Arzneimittelreaktionen assoziiert. 

Melchardt: Das ist ein wichtiger Punkt, weil er das HLA-System aus der rein hämatologischen Nische herausholt. Das bekannteste Beispiel ist HLA-B*57:01 – Träger dieses Allels haben ein hohes Risiko für eine schwere Hypersensitivitätsreaktion unter Abacavir in der HIV-Therapie. Die HLA-Testung vor Therapiebeginn ist hier bereits leitliniengemäß empfohlen. Ähnlich verhält es sich mit HLA-B*58:01 und schweren Hautreaktionen unter Allopurinol – einem Medikament, das in der Allgemeinmedizin und Rheumatologie breite Anwendung findet. Oder HLA-B*15:02 und Carbamazepin-induziertem Stevens-Johnson-Syndrom. Das sind keine seltenen Exoten – das ist praxisrelevante Pharmakogenetik, die in Zukunft weiter wachsen wird. 

Vavrovsky: Abschließend ein Blick nach vorne: Wohin entwickelt sich die HLA-basierte Medizin? 

Melchardt: Die Transplantationsmedizin selbst wird zunehmend durch Künstliche Intelligenz unterstützt – Algorithmen, die aus komplexen HLA-Daten, KIR-Konstellationen und klinischen Variablen die optimale Spender-Empfänger-Kombination vorhersagen. Gene-Editing eröffnet die Perspektive, HLA-Merkmale gezielt zu verändern – für universelle Spenderzellen oder zur Reduktion von Abstoßungsreaktionen. Und auch in der Infektiologie gewinnt das HLA-System an Bedeutung – die individuelle HLA-Ausstattung beeinflusst die Immunantwort auf Erreger von HIV über Hepatitis bis SARS-CoV-2. Langfristig könnte die HLA-Typisierung in die Impfstoffentwicklung und Risikoeinschätzung einfließen. Die Reise hat in der Transplantationsmedizin begonnen, aber das HLA-System ist auf dem besten Weg, ein Schlüsselelement der personalisierten Medizin zu werden.